Dr. Sigrún Lange hlýtur viðurkenningu Líffræðifélagsins 2015 fyrir gott upphaf rannsóknarferils. Hún starfar nú við University College London, School of Pharmacy. Erindi hennar, sem flutt verður að morgni föstudagsins 6. nóvember heitir Ný hlutverk fyrir peptidylarginine deiminasa (PADs) í miðtaugakerfisskaða og í blöðruhálskirtils krabbameini
Peptidylarginine deiminases (PADs) eru hópur 5 vefjasértækra ensíma, sem eru kalsíum háð. PAD ensímin virkjast þegar röskum verður á kalsíum jafnvægi og valda “post-translational” breytingum á prótinum með því að breyta arginínum í citrullín. Þetta veldur breytingu á eiginleikum og þrívíddar-byggingu prótína sem geta þá öðlast breytta virkni og geta líka valdið sjálfsofnæmis- og bólgusvari í líkamanum þar sem þau eru ekki lengur greind sem eigin prótín. Þessi breyting hefur því verið tengd við ýmsa sjálfsofnæmisskjúkdóma eins og gigt (rheumatoid arthritis) og MS, og einnig taugahrörnunarsjúkdóma. “Prótín deimination” er líka tengd genastjórnun þar sem histón undirganga breytinguna og hefur einnig verið tengd krabbameini.
Sigrún hefur sýnt fram á nýtt hlutverk fyrir PAD-virkjun og “protein deimination” í tveimur dýramódelum af taugaskaða, s.s. mænuskaða og heilaskaða nýbura, og styrkti þannig tilgátu mina að PAD-virkjun skipti máli almennt í taugaskaða miðtaugakerfisins. Tilraunalyf sem hindra virkjun PAD ensíma geta verulega minnkað frumudauða, taugafrumudauða, virkjun míkróglía fruma og breytingar á histónum í miðtaugakerfisskaða.
Sigrún og félagar hafa líka sýnt fram á nýtt hlutverk fyrir “protein deimination” í losunarferli “microvesicles” frá frumum í blöðruhálskirtils krabbameini. Meðferð blóðruhálskirtils krabbameinsfruma með PAD blokkandi lyfjum leiddi til umtalsverðrar lækkunar á losun “microvesicles” frá frumunum og olli því að þær voru mun viðkvæmari fyrir lyfjameðferð með methotrexate.
Notkun sérhæfðra PAD blokkandi lyfja býður því hugslanlega uppá nýja möguleika fyrir blandaðar lyfjameðferðir bæði í taugakerfisskaða og fyrir krabbamein. Framhaldsrannsóknir einbeitast einnig að mögulegum hlutverkum PAD blokkandi lyfja í taugahrörnunarsjúkdómum.
Um verðlaunahafann
Sigrún Lange stundar taugakerfisrannsóknir við University College London og var nýlega skipuð lektor í meinafræði við Westminster Háskólann í London.
Sigrún útskrifaðist með BS gráðu í líffræði frá Háskóla Íslands 1999 og lauk meistarprófi (2001) og doktorsprófi (2005) frá læknadeild HÍ í ónæmisfræði fiska undir leiðsögn Bergljótar Magnadóttur við Tilraunastöð Háskóla Íslands í meinafræði að Keldum. Sigrún vann hluta meistara- og doktorsrannsókna sinna við Háskólann í Tromsø, Háskólasjúkrahúsið Basel og MRC Immunochemistry Unit við Oxford Háskóla. Á þessu tímabili lagði Sigrún m.a. grunn að rannsóknum á þroskun, hlutverki og virkni ýmissa ónæmisþátta í beinfiskum, með áherslu á complementkerfið. Hún var fyrsti höfundur á 7 vísindagreinum og meðhöfundur á 5 til viðbótar og var virkur þáttakandi í alþjóðlegu samstarfi (FISHAID 2000 – 2004) á þessum árum. Að auki var hún meðhöfundur á 2 vísindagreinum um rannsóknir á nýjum complement ónæmisþætti og nýrnasjúkdómum í mönnum við háskólasjúkrahúsið í Basel. Árið 2005 fékk Sigrún Prof. Axelsson‘s „Young Investigator‘s Award“ (Actavis pharmaceutics) fyrir doktorsritgerð sína. Eftir doktorsnám flutti Sigrún til London þar sem hún vann við mænuskaðarannsóknir við UCL Institute of Child Health (2006-2010), heilaskaða nýbura við UCL Institute for Women´s Health (2010-2013) og hefur verið að vinna við Evrópuverkefnið Human Brain Project við UCL School of Pharmacy síðan 2013.
Sigrún hefur unnið bæði við taugarannsóknir og “microvesicle” rannsóknir og m.a. lýst nýju hlutverki PAD ensíma og PAD-blokkandi lyfja í skaða í miðtaugakerfinu og í krabbameini í blöðruhálskirtli. Hún hefur birt fjölda vísindagreina í virtum tímaritum á þessum fræðasviðum, yfirlitsgreinar og bókakafla, og verið gestafyrirlesari á alþjóðlegum málþingum. Sigrún er nýskipaður lektor í meinafræði við Westminster Háskólann í London þar sem hún mun halda áfram rannsóknum sínum á PAD ensímum og nýjum lyfjameðferðum í taugaskaða, taugahrörnunarsjúkdómum og krabbameini í blöðruhálskirtli í samvinnu við ýmsa samstarfsaðila í Bretlandi og Bandaríkjunum.
English summary
Dr. Sigrún Lange recieves the junior biologist award for 2015. Her talk, on Friday morning of the Biology in Iceland conference, is titled Novel roles of peptidylarginine deiminases (PADs) in central nervous system damage and prostate cancer.
Peptidylarginine deiminases (PADs), are a family of five tissue specific Ca+2 activated enzymes, which upon calcium dysregulation cause irreversible post-translational conversions of protein bound arginines into citrullines. This leads to changes in protein conformation and protein-protein interactions. Protein deimination has been associated with autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis and multiple sclerosis, as well as neurodegeneration, where deiminated misfolded target proteins may significantly contribute to autoimmune responses. Protein deimination is also implicated in gene regulation due to histone deimination and is associated with cancer.
She has for the first time described a novel role for PAD activation and protein deimination in acute central nervous system damage, and shown that the concept is translatable between two different animal models of CNS damage, namely spinal cord injury and neonatal hypoxic ischaemic insult – also in combination with infection. The study demonstrated for the first time in vivo, that microglial activation, neuronal loss, cell death and histone deimination can be significantly reduced in acute CNS damage upon treatment with experimental PAD inhibitors.
Sigrun and coworkers have also demonstrated a novel role for protein deimination in microvesicular release in prostate cancer. That pharmacological inhibition of PAD activation in prostate cancer cells, significantly reduced microvesicular release. This rendered the prostate cells significantly more susceptible to chemotherapy with methotrexate.
The use of refined PAD inhibitors poses promising novel combinatory treatment options in conditions of nervous system damage and cancers. Sigrun has now also started investigating putative roles for pharmacological PAD inhibition in several models of neurodegeneration.