Ari Jón Arason ver doktorsritgerð sína í líf- og læknavísindum föstudaginn 29. janúar næstkomandi. Ritgerðin ber heitið: Hlutverk grunnfrumna úr berkjuþekju í vefjamyndun og trefjun – The functional role of human bronchial derived basal cells in regeneration and fibrosis.
Andmælendur eru dr. Emma Rawlins, dósent við Háskólann í Cambridge, og dr. Arnar Pálsson, dósent við Líf- og umhverfisvísindadeild Háskóla Íslands.
Umsjónarkennari var dr. Þórarinn Guðjónsson, prófessor við Læknadeild Háskóla Íslands, og leiðbeinandi var Magnús Karl Magnússon, deildarforseti og prófessor við sömu deild. Auk þeirra sátu í doktorsnefnd dr. Eiríkur Steingrímsson, prófessor við fyrrnefnda deild, dr. Ólafur Baldursson, sérfræðingur við Landspítala Háskólasjúkrahús, og dr. Þórunn Rafnar, erfðafræðingur hjá Íslenskri erfðagreiningu.
Dr. Inga Þórsdóttir, prófessor og forseti Heilbrigðisvísindasviðs Háskóla Íslands, stjórnar athöfninni sem fram fer í Hátíðasal Háskóla Íslands og hefst kl. 13:00.
Ágrip af rannsókn
Markmið verkefnisins var að rannsaka hlutverk p63 jákvæðra grunnfrumna í þroskun og sérhæfingu öndunarfæraþekju. VA10 er grunnfrumulína sem getur myndað sérhæfðan sýndarmarglaga þekjuvef loftvega í loft/vökvarækt. Þessi þekja myndar rafviðnám og er fær um virkan flutning lyfja með mismunandi efnasamsetningar. Bæling á umritunarþættinum p63 í þessum frumum hamlar viðgerðarhæfni þeirra og getu til að nýmynda sérhæfða þekju í loft/vökvarækt. Í stað sýndarmarglaga þekju myndast einungis stakt frumulag. Þessar frumur geta auk þess ekki sérhæfst í seytifrumur við IL-13 örvun. Í þrívíðri samrækt með æðaþelsfrumum mynda VA10 frumurnar greinótta formgerð með tjáningu á kennipróteinum fyrir bæði berkju og lungnablöðrufrumur. Þessi greinótta formgerð myndast að hluta til vegna samskipta í gegnum FGF-viðtaka. Í rannsóknum á vefjasýnum komu í ljós skýr merki um breytingar á þekjuvef loftvega á svæðum í kringum bandvefsfrumuhneppi í lungum með trefjun af óþekktum uppruna (IPF). Offjölgun grunnfrumna var einnig áberandi í þessari þekju og þær höfðu tjáningarmerki um bandvefsumbreytingu þekjuvefjar (EMT). Í þessu samhengi sýndu rannsóknir að VA10 er fær um að undirgangast EMT í rækt en bæling á p63 kemur í veg fyrir það.
Samantekið sýnir þessi ritgerð að grunnfrumur loftvega geta myndað virka loftvegaþekju í rækt, sem er hentug til lyfjarannsókna. Þessi eiginleiki er háður tjáningu á p63. Einnig koma fram vísbendingar um að grunnfrumur taki þátt í meinmyndun í IPF með því að undirgangast EMT. Jafnframt sýnir ritgerðin að æðaþelsfrumur taka líklega þátt í myndun greinóttrar formgerðar í lungnaþroska með því að seyta vaxtaþáttum til forverafrumna lungnaþekjunnar.
Abstract
The unifying theme in this thesis is the functional role of human p63 positive basal cells in the human airways; aiming to create a platform for research on development and maintenance of airway epithelium and linking this cell type to the poorly defined idiopathic pulmonary fibrosis (IPF). VA10 is a p63 positive human bronchial basal epithelial cell line that forms polarized round colonies in 3D culture and co-culture with endothelial cells stimulates branching morphogenesis of these colonies.
VA10 is also shown to form a functional pseudostratified epithelium in an air-liquid interface (ALI) culture that maintains transepithelial electrical resistance (TER) and is able to discriminate between compounds depending on physiochemical properties. p63 knockdown resulted in decreased wound healing properties and failure to form this functional differentiated airway epithelium in ALI culture. Human tissue samples of IPF were analyzed and showed increased numbers of activated basal cells in metaplastic epithelium adjacent to fibroblastic foci. Furthermore, these basal cells showed upregulation of EMT markers. Subsequently, VA10 basal cells were shown to be able to undergo EMT in vitro and knockdown of p63 inhibited this transition.
Collectively, this thesis demonstrates that the endothelial cells are likely to participate in branching morphogenesis of human lungs by secreting soluble factors to epithelial progenitor cells. VA10 cells are able to generate differentiated airway epithelium in vitro that is suitable for pharmacological studies. This process is dependent on the expression of p63. There is further evidence to suggest that these basal cells also participate in the pathogenesis of IPF through EMT.
Um doktorsefnið
Ari Jón Arason er fæddur árið 1982. Hann lauk stúdentsprófi frá Menntaskólanum á Akureyri árið 2003 og BS-prófi í líftækni frá Háskólanum á Akureyri árið 2007. Ari Jón innritaðist í doktorsnám í líf- og læknavísindum við Læknadeild Háskóla Íslands árið 2010 og hafði þá nýlokið MS-gráðu í sama fagi frá deildinni. Sambýliskona Ara Jóns er Sigrún Guðbrandsdóttir og eiga þau eitt barn.